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『手牵手医学新知』第四百一十六期

2017-5-26 08:00| 发布者: 中国肾脏网|查看: 74|表态: 0|评论: 0 |来自: 手牵手医学新知

摘要: 1.医学发现 【武汉大学刘勇课题组发现肥胖的分子开关】 【损伤诱导的衰老可使骨骼肌在体内重新编程】 【急性白血病新靶标:ENL YEATS结构域】 【研究者发现早期检测移植免疫排斥的标志物】 2.风险因素 【肠道微生物加重神经退行性变】 【社区获得性肺炎后10年间心衰风险增加】 【年轻全髋关节置换或全膝关节置换术患者面临翻修手术风险】 3.意外结果 【常规试验无法检测高血压治疗效果异质性】 【Bococizumab降低LDL的效果有待商榷】 【低强度脉冲超声对骨愈合无效!】 【预防性血小板输注无法帮助登革

手牵手医学新知
 

1.医学发现

【武汉大学刘勇课题组发现肥胖的分子开关】

近期,武汉大学生命科学学院刘勇课题组发现,内质网(ER)应激感受蛋白——肌醇依赖酶1α(IRE1α)能够调控脂肪组织中巨噬细胞的活化,通过降低机体的能量消耗促进肥胖、2型糖尿病等代谢性疾病的发生和发展。
研究人员确认,IRE1α是控制M1-M2巨噬细胞极化和能量平衡的关键开关。在Ern1f/f、Lyz2-Cre小鼠中,骨髓特异性IRE1α的缺失很大程度上在白细胞脂肪组织(WAT)中逆转了高脂饮食(HFD)诱导的M1-M2失衡,阻断了由高脂饮食(HFD)诱发的肥胖、胰岛素抵抗、高脂血症以及肝脂肪变性。在Ern1f/f、Lyz2-Cre小鼠中,棕色脂肪组织(BAT)活性、WAT褐变以及能量消耗均处于一个更高水平。此外,IRE1α消融也能够增强巨噬细胞的M2极化(以细胞自主的方式)。
在代谢性ER应激和促进能量失衡和肥胖方面,巨噬细胞IRE1α途径是关键的驱动因素。

Nat Immunol 2017;18:519-529

 

【损伤诱导的衰老可使骨骼肌在体内重新编程】

体内重编程是一种有前途的应对损伤的组织再生方法。虽然在不同的谱系中均报道过体内重编程的案例,但是在一些组织中(如骨骼肌)中则难以做到。法国巴黎巴斯德研究所的李焓教授及其同事证明,急性和慢性损伤能够激活骨骼肌中转录因子介导的重编程。
谱系追踪(追踪细胞的起源及命运)显示,损伤诱导的重编程通常起源自Pax7+肌肉干细胞。损伤与衰老细胞的累积有关;衰老或局部辐照进一步增强了体内重编程,但是选择性清除衰老细胞降低了重编程的有效性。细胞衰老的这种作用至少部分是由于这些细胞释放的IL-6引起的。总的来说,研究结果强调,组织损伤诱导的细胞衰老对细胞可塑性的旁分泌效应是有益的。
该研究对如何利用以重新编程为基础的组织修复策略提供了重要的线索。

Cell Stem Cell 2017;20:407-414

 

【急性白血病新靶标:ENL YEATS结构域】

在混合谱系白血病(mixed lineage leukemia,MLL)中,异常染色质结构是其一个标志性特征,也是药物合作开发工作的重点。
美国丹娜法伯癌症研究院的Michael等人使用无偏差的CRISPR-Cas9技术,对MLL-AF4-阳性急性白血病细胞系进行基因组规模的功能缺失(loss-of-function)筛选,研究者将既往未识别的ENL视为体外和体内增殖所必需的基因。
值得注意的是,完整的YEATS染色质识别结构域对于ENL依赖性白血病性生长至关重要。虽然在白血病中ENL作为MLL频繁融合伙伴的作用已知,但该研究中的野生型ENL,特别是其YEATS结构域,是急性白血病中未被识别的癌症特异性依赖性靶标。研究人员计划通过发现ENL中YEATS结构域的染色质竞争性拮抗剂,破坏YEATS结构域以实现治疗急性白血病的目标。

Nature 2017;543:270-274

 

【研究者发现早期检测移植免疫排斥的标志物】

美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的Vallabhajosyula等人发现了一种可早期检测器官移植排斥反应的方法,该方法仅需血液检查。
外来体(exosomes)是指由不同种类组织释放到包括血液、尿液和支气管肺泡分泌物等体液中的细胞外囊泡。研究人员假设,移植组织将供体特异性外来体释放到受体循环中,并且可能通过对供体的外来体货物(intra-exosomal cargoes)的定量和定性分析形成监测免疫排斥的生物标志物平台。
研究人员通过人类异种胰岛移植至小鼠的模型测试了该假设。在高血糖症出现前,免疫排斥会导致移植胰岛外来体信号明显减少,与此同时,外来体microRNA和蛋白质组谱也存在明显变化。对于临床背景下的胰岛移植和肾移植,在胰岛移植和肾移植长达5年的随访期中,具有各自组织特异性的胰岛β细胞和肾上皮细胞的供体外来体在受体血浆中稳定地表达其特征。

J Clin Invest 2017;127:1375-1391

 

2.风险因素

【肠道微生物加重神经退行性变】

美国加州理工学院的Sampson教授等人发现,肠道细菌可以影响帕金森小鼠模型的疾病严重程度。
为研究肠道在帕金森病致病过程中所起的作用,Sampson教授和他的同事将高表达人类α-突触核蛋白的小鼠饲养在无菌条件下,或饲养在常规环境下并自小鼠出生后采用抗生素处理移除其微生物群。由于缺少肠道细菌,小鼠异常运动的严重程度降低,而且同携带肠道细菌的小鼠相比,试验小鼠的聚集的错误折叠的α-突触核蛋白的表达水平降低。宿主微生物的存在导致小神经胶质细胞免疫应答增强(活化),导致神经毒性细胞因子蛋白IL-6和TNF-α的水平增加。
该研究,证明,肠道微生物与帕金森病的致病过程密切相关,这种相关性是通过调控小神经胶质细胞的活性状态来实现的。

Cell 2016;167:1469-1480

 

【社区获得性肺炎后10年间心衰风险增加】

加拿大阿尔伯塔大学的Eurich等研究人员开展了一项队列研究。受试者包括4988名患有社区性获得性肺炎的成年人,无心衰史。
在中位数9.9年间,11.9%(n=592)的肺炎患者发生了心衰,而对照组为7.4%(n=1712)(调整风险比为1.61,95%可信区间为1.44~1.81)。与对照组相比,65岁以下的肺炎患者有最少的心衰绝对增加(但相对风险最高)(4.8% vs 2.2%;调整风险比为1.98,95%置信区间为1.5~2.53),而65岁以上的肺炎患者有最多的心衰绝对增加(但相对风险最低)(24.8% vs 18.9%;调整风险比为1.55,95%置信区间为1.36~1.77)。
社区获得性肺炎大幅增加了心衰风险(无论年龄和疾病严重程度)。在制定出院后护理计划和预防策略及评估后续呼吸困难发作时应考虑这一点。

BMJ 2017;356:j413

 

【年轻全髋关节置换或全膝关节置换术患者面临翻修手术风险】

牛津大学的Bayliss等人对英国临床实践研究数据库(CPRD)中的所有行全髋关节置换或全膝关节置换手术的患者进行了生存分析。共有63158名患者进行了髋关节置换手术,有54276名患者接受了全膝关节置换手术。
对于全髋关节置换,10年移植存活率是95.6%,20年生存率是85%。对于全膝关节置换,10年移植生存率为96.1%,20年移植存活率为89.7%。在70岁以上全髋关节置换或全膝关节置换手术的患者中,需行翻修手术的患者的终生风险是5%左右。对于70岁前接受手术的患者来说,年轻患者需要进行翻修手术的风险增加,在50岁出头的男性中,这一比例高达35%。
在更年轻的患者群体中行更多的髋关节置换和全膝关节置换的趋势逐渐增大,这些数据应该作为共同决策过程的一部分提供给患者。

Lancet 2017;389:1424-1430

 

3.意外结果

【常规试验无法检测高血压治疗效果异质性】

美国斯坦福大学的Sanjay Basu等人发现,临床上强化降压治疗效果的异质性在常规试验设计中检测不到,但可在序贯随机分组试验设计中检测到。
两项随机试验在检测心血管疾病(CVD)患者降压治疗产生的获益和危害,得到了不一致的结果。研究人员开展一项理论模型研究,以确认患者获益和危害中的具有临床意义的差异[异质性治疗效果(HTEs)]能否解释达标血压试验间不一致的结果。
具有临床意义的HTEs可解释2项强化血压治疗试验间的结局差异,尤其是每增加一种额外降压药时所造成的获益减少[例如,加入第2种药物可降低CVD风险(HR=0.61),但是从3种药物增加到4种药物却不能降低CVD风险],以及在舒张压较低时危害增加。
具有临床意义的强化降压治疗效果的异质性只能在序贯随机分组的试验中检测到。

Ann Intern Med 2017;166:354-360

 

【Bococizumab降低LDL的效果有待商榷】

美国哈佛医学院的Paul M Ridker等人发现,Bococizumab治疗的患者有相当大比例出现抗药抗体,这可明显减弱该药降低低密度脂蛋白(LDL)胆固醇水平的效果,而且在无抗药抗体的患者中也会出现降脂水平效果的广泛变异的情况。
研究人员开展了6项平行、跨国、降脂试验,共纳入高脂血症患者4300人。治疗12周后,接受bococizumab治疗的患者LDL从基线水平降低了54.2%,而对照组升高了1%。接受bococizumab治疗的患者中有相当比例的患者出现高滴度的抗药抗体,这明显减弱了该药降低LDL水平的幅度和持久性。此外,在无抗药抗体的患者中,在治疗12周和52周时,LDL胆固醇水平的降低出现广泛的可变性。Bococizumab组和对照组分别有57例(2.5%)和55例(2.7%)患者发生主要心血管事件。接受bococizumab治疗的患者最常见的不良反应是注射部位反应。

N Engl J Med 2017;376:1517-1526

 

【低强度脉冲超声对骨愈合无效!】

低强度脉冲超声波(LIPUS)是一种声压波,具有机械刺激效应,先前研究显示,LIPUS可以加速新鲜骨折的愈合。但近期,加拿大麦克马斯特大学Stefan Schandelmaier等人发现,LIPUS治疗骨愈合无效。该荟萃分析纳入了26个随机对照试验。
对于所有的三个结局,低偏倚风险的试验中LIPUS治疗未能显示出获益,高风险偏倚的实验提示有获益(交互作用P<0.001)。只有在考虑低偏倚风险试验的情况下,LIPUS未减少负重天数(4.8%晚,4%早~14.4%晚;高确定性),未降低4周~6周的疼痛水平(0~100视觉模拟评分的平均差异:低0.93,低2.51~高0.64;高确定性),也未减少影像学愈合天数(1.7%早,11.2%早~8.8%晚;中度确定性)。
该研究提示,LIPUS不能改善骨折患者的重要临床结局,且对影像学骨愈合无效。

BMJ 2017;356:j656

 

【预防性血小板输注无法帮助登革热患者】

登革热是世界上最常见的媒介传染病。尽管缺乏强有力的证据,但目前广泛采用血小板输注进行预防。为评估预防性血小板输注在预防登革热和血小板减少症患者出血方面的有效性和安全性,新加坡国立大学的Lye等人开展了一项开放性、随机、优效性试验。
研究者随机将372名患者分配为输注组(n=188)或对照组(n=184)。意向治疗分析包括在输注组中的187名患者和对照组中的182名患者。在第7天或出院时,发生临床出血的情况如下:输注组40(21%)例患者,对照组48(26%)例患者(P=0.16)。输注组中发生了13例不良事件,对照组发生2例不良事件(P=0.0064)。
在患有登革热和血小板减少症的成人患者中,预防性血小板输注在预防出血方面并不优于支持性治疗,而且可能与不良事件有关。

Lancet 2017;389:1611-1618

 

4.诊疗进展

【美国医师学会发布下背痛治疗指南】

近期,美国医师学会(ACP)发布了非侵入性治疗急性、亚急性和慢性下背痛的临床实践指南。
建议1:鉴于大多数急性或亚急性下背痛的患者,不论治疗与否,都随时间推移有所改善,临床医生和患者应选择非药物治疗——浅层热疗(中等质量证据)、按摩、针灸或脊柱推拿(低质量证据)。如果需要药物治疗,临床医生和患者应该选择非甾体抗炎药或骨骼肌松弛剂(中等质量证据)。(等级:强烈建议)
建议2:对于慢性下背痛的患者,临床医生和患者应首先选择非药物治疗,包括运动、多学科康复、针灸、正念减压(中等质量证据)、太极、瑜伽、运动控制练习、渐进式放松、肌电图生物反馈、弱激光治疗、操作治疗、认知行为疗法或脊柱推拿(低质量证据)。(等级:强烈建议)
建议3:在对非药物治疗的反应不充分的慢性下背痛患者中,临床医生和患者应将非甾体类抗炎药作为一线治疗药物,或曲马多或度洛西汀作为二线治疗。当遇到上述治疗失败的患者时,临床医生应将阿片类药物作为一种选项,并且在讨论潜在的好处大于对患者的风险后实施。(等级:弱推荐,中等质量证据)

Ann Intern Med 2017;166:514-530

 

【系统综述:Ⅱ型无排卵妇女的治疗策略比较】

澳大利亚阿德莱德大学的Rui Wang等人发现,来曲唑及联合用药(氯米芬和二甲双胍)在排卵和怀孕方面优于氯米芬单药治疗,而与氯米芬单药相比,来曲唑治疗的活产率显著更高。该系统综述和网状荟萃分析仅纳入随机对照研究。
研究人员比较了Ⅱ型无排卵妇女中一线治疗方案的有效性。研究发现,对于妊娠和排卵,所有药物治疗均优于安慰剂或无干预。与氯米芬单药治疗相比,来曲唑以及氯米芬和二甲双胍联合治疗怀孕率显著升高(OR=1.58,95% CI:1.25~2.00;OR=1.81,95% CI:1.35~2.42),排卵率也高(OR=1.99,95% CI:1.38~2.87;OR=1.55,95% CI:1.02~2.36)。与氯米芬单药治疗相比,来曲唑活产率高(OR=1.67,95% CI:1.11~2.49)。与氯米芬单药治疗相比,来曲唑和二甲双胍均导致多胎妊娠率降低(OR=0.46,95% CI:0.23~0.92;OR=0.22,95% CI:0.05~0.92)。

BMJ 2017;356:j138

 

【Tofacitinib有效作为溃疡性结肠炎的诱导和维持治疗】

Tofacitinib(托法替尼)是一种口服小分子酪氨酸激酶Jak3抑制剂。美国加利福尼亚大学的Sandborn等人报告了三项随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验,进一步评价了Tofacitinib作为诱导治疗和维持治疗的有效性。
在OCTAVE Induction 1临床试验中,在第8周时,Tofacitinib组疾病缓解的受试者百分比为18.5%,安慰剂组为8.2%(P=0.007);在OCTAVE Induction 2临床试验中,Tofacitinib组和安慰剂组的缓解百分比分别是16.6%和3.6%(P<0.001)。在OCTAVE Sustain临床试验中,在第52周时,5mg tofacitinib组缓解百分比为34.3%,10mg tofacitinib组缓解百分比为40.6%,安慰剂组为11.1%(两组与安慰剂组比较P<0.001)。
在OCTAVE Induction 1和2临床试验中,总体感染和严重感染的发生率,tofacitinib组要比安慰剂组高。在OCTAVE Sustain临床试验中,三个组别的严重感染率相近;总体感染以及带状疱疹的发生率,tofacitinib组要高于安慰剂组。
对于中重度溃疡性结肠炎患者,tofacitinib作为诱导和维持治疗的有效性要优于安慰剂。

N Engl J Med 2017;376:1723-1736

 

【米诺环素可降低短期内从临床孤立综合征进展至多发性硬化的风险】

加拿大卡明医学院的MetZ LM博士等组织了一项多中心、随机双盲、安慰剂对照临床试验,以评估应用米诺环素是否能显著降低患者从临床孤立综合征进展至多发性硬化的风险。首次脱髓鞘症状的患者被随机分配,分别接受100 mg米诺环素(72例),或安慰剂(70例)治疗。
米诺环素组和安慰剂组的随机化后6个月内转化为多发性硬化症的的患者比例(未校正)分别为33.4%和61.0%,差异为27.6%(P=0.001),校正后的差异值为18.5%(P=0.01),但两组的随机后24个月的转化为多发性硬化症患者比例差异不显著(P=0.06)。与安慰剂组相比,米诺环素组患者出现退出试验和发生皮疹、头晕和牙齿变色的不良事件更多。
与安慰剂相比,米诺环素可显著降低短期内(6个月内)从临床孤立综合征进展至多发性硬化的发生风险,但该效应在24个月时不显著。

N Engl J Med 2017;376:2122-2133

 

5.综合

【食用短链脂肪酸可防止Ⅰ型糖尿病】

澳大利亚莫纳什大学的Mariño等人发现,食用短链脂肪酸可防止Ⅰ型糖尿病,该研究结果刊登在《自然·免疫学》杂志上。
根据糖尿病进展与血液及粪便中乙酸盐和丁酸盐的浓度成反比关系,研究人员在喂养非肥胖糖尿病(NOD)小鼠时选择了能够释放这些短链脂肪酸(SCFAs)的食物。非肥胖糖尿病小鼠在摄取专门食物后,由肠道细菌产生的乙酸盐和丁盐酸等SCFAs能够帮助NOD小鼠抵抗胰岛炎,并能够减缓糖尿病的进展。值得注意的是,尽管大多数研究表明,SCFAs能够促进免疫调节和改善自身免疫性疾病,但是SCFAs也可能会加剧一些自身免疫性疾病。因此,需要进行更多的研究来了解食物提供的这些SCFAs的完整效果,以衡量在人类背景下是有益的还是潜在有害的。

Nat Immunol 2017;18:552-562

 

【个性化戒烟服务可提高戒烟参与率】

英国政府开展了专门的戒烟服务——国民医疗保健制度戒烟服务(SSSs),但自2012年以来,参加SSSs的吸烟者人数呈下降趋势。英国伦敦大学学院的Hazel Gilbert等人开展一项研究,评估个性化干预对吸烟者SSSs参与率的影响。在过去12个月内没有参加SSSs的吸烟者,随机分为两组,干预组:接收个性化定制的吸烟危险信函和邀请参加戒烟推介课(个性化的信函内容包括如果个体继续吸烟,患严重疾病的风险,并对风险进行分级;如果立即戒烟,风险将降低多少);对照组:接受标准的通用信函,告知吸烟危险。研究发现,在第一次SSS课程出席率方面,干预组参与者显著高于对照组[458(17.4%)vs.158(9.0%);未调整的OR为2.12(95%CI:1.75~2.57),P<0.0001]。
更个性化更积极主动的吸烟干预,能将吸烟者的戒烟参与率提高一倍以上。

Lancet 2017;389:823-833

 

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